曹魏景元四年（263），曹魏政权的实际掌权者司马昭派遣钟会、邓艾、诸葛绪兵分三路进攻蜀汉。面对来势汹汹的曹魏大军，本就处于劣势的蜀汉军队节节败退，最终只能在姜维的率领下借助地形优势据守剑阁。然而，姜维牵制住了钟会率领的主力部队，邓艾却偷渡阴平，直接兵临成都城下。
蜀汉后主刘禅投降后，钟会先是收押了立下奇功的邓艾，随后准备起兵造反。眼看钟会就要成功，监军卫瓘却抢先行动，不但顺利平定叛乱，还紧接着杀害邓艾，彻底平定了蜀汉。尽管战绩如此显赫，卫瓘最终却因为与贾南风对抗导致满门遇害，所幸，他的两个孙子逃过一劫，其中一个日后更是成为了“中国古代四大美男”之一。
曹魏黄初元年（220），卫瓘生于河东郡安邑县，也就是今天的山西省运城市夏县一带。他的父亲卫觊官至尚书，受封阳吉亭侯，可惜在其十岁时就去世了。尽管早早丧父，但出身官宦世家的卫瓘还是自幼就展现出了过人的德行与才能，《晋书》对此形容道：“性贞静有名理，以明识清允称。”
二十岁时，卫瓘出任尚书郎，后来又历任通事郎、中书郎。难能可贵的是，尽管当时权臣当政，但卫瓘始终秉公办事，因此在任十年间收获了极佳的名声。景元元年（260），权臣司马昭拥立曹奂为帝，卫瓘则官拜侍中，随后又因为正直的性格转任廷尉，掌管诏狱。
同样是因为忠实可靠的性格，司马昭在派出大军征讨蜀汉时任命卫瓘为监军，主要负责监督钟会、邓艾。接受蜀汉后主刘禅投降后，邓艾做事独断专行，于是卫瓘与钟会一同上书称其确有反状。收到曹奂下令押邓艾入京受审的诏书后，钟会派遣麾下只有千人的卫瓘前往成都收押邓艾，打算借邓艾之手除掉卫瓘，以坐实其谋反罪名。
卫瓘对钟会的心思心知肚明，但又没法违抗，于是他暗中通知邓艾麾下诸将，表示自己是奉诏行事，并要求诸将立刻率军前来集合。于是，清晨时分众将都率部归附卫瓘，成了光杆司令的邓艾被轻松擒住。当时有邓艾的亲信将领打算率军劫囚，但卫瓘装作写奏章为邓艾申辩的样子，成功劝说那些将领暂时停止行动。
次年正月，钟会与姜维合谋造反，卫瓘也被胁迫一同举事。为了平定叛乱，卫瓘趁如厕的机会通知右将军胡烈的亲信丘建，随后消息很快通过胡烈的亲兵传遍军中。第二天，卫瓘装病出城，随后紧急调兵遣将将钟会、姜维杀害，紧接着他约束好各将领，终于彻底平定了骚乱。
此时卫瓘还没有完全放心，他担心邓艾被押解到洛阳面见司马昭后自己会被扣上与钟会一起陷害邓艾的罪名，于是派护军田续追上邓艾的囚车，并将其杀害。尘埃落定后，朝廷打算厚赏卫瓘，但卫瓘却认为消灭蜀汉是众将士的功劳，而钟会、邓艾都是自取灭亡，于是不愿接受封赏。
咸熙二年（266），晋武帝司马炎推翻曹魏建立西晋，卫瓘官拜征东将军，受封菑阳公。此后数年，卫瓘先后出任征东大将军、青州牧、征北大将军、幽州刺史等要职，且每到一个地方都立下了切实的政绩。咸宁四年（278），在外多年的卫瓘入朝出任尚书令，加侍中，四年后又升任司空，地位在朝中可谓显赫无比。
卫瓘身居高位招致了国丈杨骏的嫉妒，后者诋毁卫瓘之子卫宣，信以为真的司马炎便下诏剥夺了卫宣驸马的身份。此事发生后，卫瓘感到十分惭愧，果然如同杨骏预料那般主动请求致仕，杨骏由此开始独掌大权。永平元年（290），晋惠帝司马衷继位，次年杨骏被皇后贾南风、楚王司马玮等人联手杀害，卫瓘则出山辅佐朝政，且被赐予了“剑履上殿，入朝不趋”的特权。
好景不长，贾南风认为性格刚直、德高望重的卫瓘会阻挠自己专权擅政，于是矫诏给卫瓘安上了一个谋反的罪名。紧接着，楚王司马玮派清河王司马遐率军包围卫瓘的府邸，并将其连同子孙九人一同杀害。幸运的是，他的两个孙子卫璪、卫玠当时恰好在医者家中，于是得以逃过一劫。卫玠除了受到祖父影响成为了当时名士之外，还因为外貌出众而著称，被人列入“中国古代四大美男”之中。
综上所述，卫瓘实际上只是西晋时期权力斗争的牺牲者之一，但他为人正直，且德高望重，当年更是一举除掉了钟会、邓艾两大名将。除了自己德才兼备、孙子风流倜傥外，卫瓘也是一位杰出的书法家，唐朝书法家张怀瓘在《书断》中将其作品评价为“神品”，可见其的确是才华横溢。如此人物却草草退出历史舞台，实在令人感慨。